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诺贝尔奖官网介绍称,夏普莱斯和梅尔达尔为一种功能形式的化学——点击化学奠定了基础,在这种化学中,分子构建块快速而有效地结合在一起。贝尔托西将点击化学带入了一个新的维度,并开始将其应用于生物体中。
2016年,美国斯坦福大学研究人员发现,通过去除乳腺癌细胞表面的某些糖,可以提高现有非特异性癌症免疫疗法的有效性。这一发现为癌症治疗提供了新途径。领导这项研究的正是卡罗琳·贝尔托西。
资料显示,摩顿·梅尔达尔,男,1954年出生于丹麦,哥本哈根大学教授。卡罗琳·贝尔托西,女,1966年出生于美国,斯坦福大学教授。
值得关注的是,81岁的“点击化学”的创始人巴瑞·夏普莱斯曾于2001年因其在「手性催化氧化反应」方面的工作而获得 2001 年诺贝尔化学奖,本次他再度因点击化学而获奖。此前,仅有英国生物化学家弗雷德里克·桑格曾两次获得诺贝尔化学奖。
点击化学(Click chemistry),又译为“链接化学”、“速配接合组合式化学”,是由化学家巴里·夏普莱斯在2001年引入的一个合成概念,主旨是通过小单元的拼接,来快速可靠地完成形形分子的化学合成。
大自然是人类最好的老师,生物体内的蛋白质、核酸(DNA、RNA)大分子为生命的正常运转与延续提供了重要的保障。尽管这两种大分子的种类繁多复杂,但组成其结构的基本单元却很精简。蛋白质的基本结构单元为氨基酸,核酸则为核苷酸,前者有20种,后者只有5种。
这些结构单元可以通过不同的次序、空间取向进行排列,得到成千上万种行使不同功能的生命大分子,进而形成我们眼中的大千世界。这种组合方式有些像乐高玩具,基础模块的种类并不多,但可以凭借丰富的想象力搭建出变化无穷的造型。
乐高积木可以通过一个模块的凹槽与另一个模块的凸起契合完成两个组件的拼接。类似的,化学家也希望找到一种合适的“分子接口”,众多分子中只要这两种基团相遇,便可以像搭扣一样“click”(咔嗒)一声将两种分子紧锁在一起。如此一来,小分子砌块只需要分别修饰这些咬合接口,便可以实现两两拼接,进而构建复杂结构的大分子。
“点击化学”的理念重在模仿自然界中的生物合成反应(例如氨基酸组合成蛋白质),它强调以碳-杂原子键而非碳-碳键为合成基础,要求反应具备立体选择性、产率高、副产物无害等特点。现如今“点击化学”在光电功能分子材料、超分子自组装、新药研发和化学生物学等领域都有着广泛用途。例如将糖类和氨基酸结合在一起后利用“点击反应”可以合成大环的产物。
点击化学的概念对化学合成领域有很大的贡献,在药物开发和生物医用材料等的诸多领域中,它已经成为最为有用和吸引人的合成理念之一。
巴里·夏普莱斯说,他小时候最大的理想就是钓上一条稀世罕见的腔棘鱼,可万万没想到,长大后的他在分子的海洋里纵横,钓上了一条条化学反应的大鱼鲸鲲。
巴里·夏普莱斯1941年4月28日出生于宾夕法尼亚州的费城,父亲是费城的一名开业医生,母亲生长在新泽西海滨,他们在流入大西洋的马纳斯宽河畔有一栋度假屋,在那里他度过了童年时代许多快乐的周末和暑假。
六岁那年,父母就送给他一条8英尺长的带有外挂摩托的小舢板,让他在马纳斯宽河里开来开去,抓鱼捕鳗捉螃蟹。年轻的巴里满脑子里想的是开船捕鱼。
但幸运的是,在他学生时代的几个关键时刻,总有吉人为他选定了未来的方向和道路。高中毕业时,学校辅导员就建议他不要去上大而全的大学,而应该去读一所小而精的文理学院,于是,1959年的秋天,作为医学预科生,巴里入读常青藤盟校中唯一的文理学院—达特茅斯学院,以便日后学医继承父亲的衣钵。在这里,刚刚获得化学博士来达特茅斯任教的托马斯·斯宾赛 (Thomas A. Spencer) 讲授的有机化学课深深吸引了巴里,尽管巴里因为滑雪摔断了腿,但他每天拄着拐杖坚持到图书馆去复习有机化学,记住课上的所有内容,回答课后的所有问题,结果在这门功课上,他考取了全班第一。
大学毕业那一年,斯宾赛教授说服巴里推迟一年去上医学院,直接把他推荐到斯坦福大学凡·塔梅伦(Eugene E. van Tamelen)教授实验室去读研究生。凡·塔梅伦教授就是斯宾赛自己的博士导师,巴里变成了前导师的同门师弟。巴里人生事业的航船,就这样波澜不惊地被确定了航向。
二十九岁那一年,他成为麻省理工学院的助理教授,建立自己的独立实验室,研究如何应用无机试剂来催化氧化有机化合物。在麻省理工七年时间取得终身教职之后,随后又作为正教授加入自己的母校斯坦福大学,继续双键的非对称氧化研究,然而,在斯坦福的三年里,他更怀念麻省理工那种自由自在的研究氛围,于是,他决定离开斯坦福再回到麻省理工。就在此时,他们的研究工作取得了重大突破。
许多生物活性分子和药物分子都具有手性,这是指一个分子的两种空间构型互为对映体,具有镜面对称性,但在实际空间中却不能重叠在一起,就像人的左手右手一样。其中一种构型拥有特定的活性或药效,另一种构型则可能拥有完全不同的性质甚至毒性,因此,有选择地合成出具有特定手性的分子称为不对称合成,是药物生产过程中十分关键的一个步骤。
在麻省理工和斯坦福的20年间,巴里和他的学生们经过大量艰苦的摸索和实验,利用金属钛和锇化合物作为催化剂,开发出了烯烃的不对称环氧化(AE)反应和不对称双羟基化(AD)反应,十分漂亮地解决了这个难题。
就在巴里将要从斯坦福搬回麻省理工之前的时候,他们实验室采用AE反应成功合成了具有单一手性的螟蛉蛾交配信息素。当实验室成员乘飞机到达波士顿机场走出飞机时,成群的螟蛉蛾向他们飞来,原来他们在实验室穿过的衣服,虽然经过洗衣机的洗涤,仍然残留有痕量的合成螟蛉蛾交配信息素,吸引了大批螟蛉蛾前来欢迎他们。
夏普莱斯AE反应和AD反应已经成为现代有机化学最重要的反应之一,写入有机化学的教科书,并在化学和制药工业中得到广泛应用,比如治疗心血管疾病常用药β受体阻滞剂的生产,就要用到AE反应。2001年诺贝尔化学奖授予巴里,表彰的也正是这项伟大的发现和对化学的贡献。
1990年,应斯克里普斯研究所所长勒纳(RichardA. Lerner)的邀请,巴里加入了新成立的斯克里普斯化学系。在这里,他继续研究不对称催化合成方法,开发出第三类重要的夏普莱斯反应:不对称烯烃氨羟化(AA)反应。同时,他也开始专注于寻找一种快速、可靠地发现新化学反应性和分子功能的方法,希望通过少数几个最佳化学反应,能够将不同的分子模块链接起来,构建出不同功能的完整分子。这一类的化学反应必须瞬时高效,可在温和条件如室温和水溶液中进行,产生的分子立体构象单一,在链接分子模块时,就像汽车后排座椅上的安全带搭扣左右对应精确插入相应的卡口,咔嗒一声弹簧锁紧,链接瞬间牢固完成,左右中间不容错位。因着安全带搭扣这一意象,巴里和夫人为这一类型的化学反应取名为click chemistry,中文译作“点击化学”。
大约在2000年左右,巴里·夏普莱斯创造了“点击化学”的概念。不久之后,摩顿·梅尔达尔和巴里·夏普莱斯各自独立提出了现代点击化学王冠上的明珠:铜催化叠氮-炔环加成。这是一种优雅而高效的化学反应,现在在药物开发、DNA定位和创造新材料等方面被广泛使用。
点击化学在诞生之初,并不能为一些化学家所接受,巴里及其合作者投稿给德国著名的《应用化学》杂志的第一篇该领域的学术论文——“点击化学:通过几个优秀化学反应来实现化学功能的多样化”,就被业内三位重量级审稿人一致枪毙,是该杂志的主编格里兹(Peter Glitz)力排众议,坚持发表这篇非常有特色的论文,才使化学界逐渐认识到点击化学的意义,今天,这篇论文的引用数已高居这份著名学术杂志历史上所发表全部论文的第一位。
81岁生日的巴里,已经成为了化学界最受人尊敬的一棵常青树,他几乎获得了化学界和科学界的所有奖项,仅2001年那一年,就囊括了富兰克林奖章、沃尔夫化学奖和诺贝尔化学奖三个大项,2019年又获得了美国化学会的最高奖——普利斯特里奖章。
德国科学家本杰明·李斯特 (Benjamin List) 和美国科学家戴维·麦克米伦 (David MacMillan)荣膺2021年诺贝尔化学奖,“以表彰他们对不对称有机催化的发展所作出的贡献”。
法国和美国科学家Emmanuelle Charpentier、Jennifer A. Doudna获奖,以表彰她们“开发出一种基因组编辑方法”。
美国得州大学奥斯汀分校John B Goodenough教授、纽约州立大学宾汉姆顿分校M.stanley Whittlingham教授和日本化学家Akira Yoshino,以表彰其在锂离子电池的发展方面作出的贡献。
奖项的一半授予美国科学家阿诺德(Frances H. Arnold),表彰她实现了酶的定向演化;另一半授予给美国科学家史密斯(George P. Smith)和英国科学家温特(Gregory P. Winter),表彰他们实现了多肽和抗体的噬菌体呈现技术。
2017年,雅克·杜波切特(瑞士)、阿希姆·弗兰克(德国)、理查德·亨德森(英国):开发冷冻电子显微镜用于溶液中生物分子的高分辨率结构测定。
让-彼埃尔·索瓦(法国)、詹姆斯·弗雷泽·司徒塔特(英/美)、伯纳德·费林加(荷兰因分子机器的设计和合成获奖 。